Μια φυσική ουσία που συνδέεται με τον διαβήτη δίνει ελπίδα στους ασθενείς με Αλτσχάιμερ

Μια πρωτεΐνη που σχετίζεται εδώ και χρόνια με τον διαβήτη και την παχυσαρκία ίσως ανοίξει νέους δρόμους για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ. Επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η αναστολή αυτής της πρωτεΐνης, γνωστής ως PTP1B, μπορεί να ενισχύσει τη δράση των μικρογλοιακών κυττάρων του εγκεφάλου, τα οποία καθαρίζουν τις τοξικές πλάκες αμυλοειδούς, και να βελτιώσει τις γνωστικές ικανότητες σε ποντίκια. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στα Proceedings of the National Academy of Sciences.

Όπως διαβάζουμε στο PsyPost, η νόσος Αλτσχάιμερ χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση κολλώδους πρωτεΐνης, της αμυλοειδούς βήτα, που διαταράσσει την επικοινωνία μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων και θεωρείται κύριος παράγοντας απώλειας μνήμης και νευροεκφύλισης. Στον υγιή εγκέφαλο, ειδικά κύτταρα του ανοσοποιητικού, τα μικρογλοιακά, εντοπίζουν και απομακρύνουν αυτές τις τοξικές συσσωρεύσεις μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται φαγοκυττάρωση. Στην Αλτσχάιμερ, όμως, τα κύτταρα αυτά συχνά αδρανοποιούνται, αφήνοντας τις πλάκες να επεκτείνονται. Οι επιστήμονες αναζητούν τρόπους να τα ενεργοποιήσουν ξανά χωρίς να προκαλέσουν φλεγμονή.

Η σύνδεση διαβήτη και Αλτσχάιμερ

Η συσχέτιση μεταξύ της νόσου Αλτσχάιμερ και μεταβολικών διαταραχών, όπως ο διαβήτης τύπου 2,  δεν είναι κάτι καινούργιο. Αυτή η σχέση οδήγησε την ομάδα του καθηγητή Nicholas Tonks στο Cold Spring Harbor Laboratory, στη Νέα Υόρκη, να μελετήσει το ένζυμο PTP1B, που λειτουργεί σαν «φρένο» σε μονοπάτια κυτταρικής ενέργειας και αντίδρασης στην ινσουλίνη. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι η PTP1B μπορεί να εμποδίζει τα μικρογλοιακά να κάνουν σωστά τη δουλειά τους.

Για να το ελέγξουν, δημιούργησαν ένα μοντέλο ποντικιών που αναπτύσσουν συμπτώματα Αλτσχάιμερ, τα λεγόμενα APP/PS1 ποντίκια, και απενεργοποίησαν το γονίδιο που παράγει την PTP1B. Τα ποντίκια χωρίς το ένζυμο τα πήγαν καλύτερα σε τεστ μνήμης, όπως σε λαβύρινθο νερού όπου θυμούνται τη θέση μιας κρυμμένης πλατφόρμας, ή στο πείραμα αντικειμένου όπου επέδειξαν προτίμηση στο νέο αντικείμενο.

Η ομάδα δοκίμασε επίσης μια φαρμακευτική ουσία, τον αναστολέα DPM1003, σε ηλικιωμένα ποντίκια που είχαν ήδη πλάκες. Μετά από πέντε εβδομάδες θεραπείας, τα ποντίκια βελτιώθηκαν παρόμοια, δείχνοντας ότι η αναστολή της PTP1B μπορεί να αντιστρέψει υπάρχουσες βλάβες και όχι μόνο να τις προλάβει.

Πώς η αναστολή PTP1B ενεργοποιεί τα μικρογλοιακά

Αναλύοντας τον εγκέφαλο, οι επιστήμονες είδαν σημαντικά λιγότερες πλάκες στον ιππόκαμπο, περιοχή κρίσιμη για τη δημιουργία νέων αναμνήσεων. Η γονιδιακή ανάλυση σε επίπεδο κυττάρου αποκάλυψε ότι τα μικρογλοιακά χωρίς PTP1B υιοθέτησαν μια κατάσταση «μικρογλοιακών σχετιζόμενων με νόσο» (DAM), δηλαδή ενεργά κύτταρα έτοιμα να καθαρίζουν τον εγκεφαλικό ιστό. Σε καλλιέργειες, τα κύτταρα αυτά κατάπιναν πολύ πιο αποτελεσματικά τις τοξικές πρωτεΐνες.

Η αύξηση της δραστηριότητας οφείλεται σε αλλαγές στον μεταβολισμό τους. Η φαγοκυττάρωση απαιτεί πολλή ενέργεια και τα μικρογλοιακά χωρίς PTP1B αύξησαν την κατανάλωση γλυκόζης και οξυγόνου μέσω του μονοπατιού PI3K-AKT-mTOR. Το ένζυμο PTP1B επηρεάζει απευθείας την κινάση SYK, η οποία ενεργοποιεί τα μικρογλοιακά. Όταν η PTP1B απενεργοποιείται, η SYK γίνεται υπερδραστήρια, τροφοδοτώντας τα κύτταρα με ενέργεια και ενισχύοντας την απομάκρυνση αμυλοειδούς.

Η ομάδα εργάζεται ήδη σε αναστολείς που στοχεύουν τον εγκέφαλο, με στόχο να μειωθούν οι παρενέργειες και να συνδυαστούν με υπάρχουσες θεραπείες για την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.